Cada tanto aparece un medicamento que tiene potencial para cambiar el mundo. Los especialistas médicos dicen que los últimos en ofrecer esa posibilidad son los nuevos fármacos para tratar la obesidad: Ozempic, Wegovy, Mounjaro y otros que podrían salir pronto al mercado.
«Cambian las reglas del juego», señaló Jonathan Engel, historiador de la medicina y la política sanitaria del Baruch College de Nueva York.
La investigación de posibles tratamientos médicos para la obesidad llevó a fracasos. Las empresas farmacéuticas perdieron interés, en tanto muchos ejecutivos pensaban -como la mayoría de los médicos y el público- que la obesidad era un defecto moral y no una enfermedad crónica.
Mientras que otros fármacos descubiertos en las últimas décadas para enfermedades como el cáncer, las cardiopatías y el Alzheimer se hallaron mediante un proceso lógico que llevaba a objetivos claros para los diseñadores de medicamentos, el camino que condujo a los fármacos contra la obesidad no fue igual. De hecho, gran parte de la información sobre estos fármacos sigue rodeada de misterio.
Los investigadores descubrieron por accidente que exponer el cerebro a una hormona natural a niveles nunca vistos en la naturaleza provocaba pérdida de peso. En realidad, no saben por qué o si las drogas pueden tener efectos secundarios a largo plazo.
«A todo el mundo le gustaría decir que tiene que haber alguna explicación u orden lógico que permita predecir qué va a funcionar -dijo David D’Alessio, jefe de endocrinología de la Universidad de Duke y asesor de Eli Lilly-. Hasta ahora no la hay».
Los fármacos pueden provocar náuseas y diarrea transitorias en algunas personas. Pero lo que importa es su efecto principal. Los pacientes dicen perder el deseo constante de comer. Se sienten satisfechos con raciones mucho más pequeñas. Adelgazan porque comen menos de forma natural, no porque quemen más calorías.
Los resultados de un ensayo clínico publicado la semana pasada indican que Wegovy, la droga más reciente en ser aprobada en Argentina, puede hacer algo más que ayudar a perder peso: también puede proteger de complicaciones cardíacas. Pero aún no se sabe muy bien por qué.
A las empresas no les gusta el término «ensayo y error», dijo Daniel Drucker, que estudia la diabetes y la obesidad en el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum de Toronto y que asesora a Novo Nordisk y otras empresas. «Les gusta decir: ‘Fuimos sumamente inteligentes en la forma en que diseñamos la molécula’», señaló Drucker. Pero, añadió: «Tuvieron suerte».
Un origen solitario
En la década de 1970, los tratamientos para la obesidad eran lo último en lo que pensaba el doctor Joel Habener, un endocrinólogo que estaba organizando su propio laboratorio en la Facultad de Medicina de Harvard y buscaba un proyecto de investigación desafiante pero factible.
Eligió la diabetes. Esta enfermedad suele tratarse con insulina, pero los pacientes tienen que planificar cuidadosamente sus inyecciones. Otras dos hormonas también intervienen en la regulación de la glucemia, la somatostatina y el glucagón. Habener decidió estudiar los genes que ordenan a las células que produzcan glucagón.
Eso lo llevó a toparse con una sorpresa. A principios de los 80, descubrió una hormona, el GLP-1, que regula cuidadosamente el azúcar en sangre. Actúa sólo en las células productoras de insulina del páncreas y sólo cuando el azúcar en sangre sube demasiado.
Otro investigador, Jens Juul Holst, de la Universidad de Copenhague, descubrió lo mismo por su lado. Pero había un problema: cuando se inyectaba GLP-1, desaparecía antes de llegar al páncreas. Tenía que durar más.
Drucker, que lideró los esfuerzos para descubrir el GLP-1 en el equipo de Habener, trabajó durante años en este reto. El éxito llegó gracias a un descubrimiento fortuito que no se apreció en su momento.
En 1990, John Eng, investigador del Centro Médico del Departamento de Asuntos de los Veteranos del Bronx, en Nueva York, buscaba en la naturaleza nuevas hormonas que pudieran ser útiles para medicar a las personas.Eng buscó sustancias químicas en la saliva de un lagarto que mantenía estables sus niveles de azúcar en sangre cuando no tenía mucho que comer. Encontró una variante del GLP-1 que duraba más. El fármaco, exenatida o Byetta, salió a la venta en Estados Unidos en 2005.
Pero Byetta tenía que inyectarse dos veces al día, lo que desincentivaba su uso. Los químicos de las empresas farmacéuticas buscaron versiones aún más duraderas del GLP-1.
Una historia deprimente
La obesidad se había convertido en un callejón sin salida en la industria farmacéutica. A fines de los años 90, Jeffrey Friedman, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, descubrió en ratones que podían bajar de peso ajustando una hormona que informaba al cerebro cuánta grasa había en el cuerpo. La bautizó como leptina. Amgen compró los derechos y, en 1996, empezó a probarla en personas. No perdían peso.
Matthias Tschöp, del Helmholtz de Munich (Alemania), dejó el mundo académico hace tres décadas para trabajar en Eli Lilly en Indianápolis, decidido a utilizar la ciencia para encontrar un fármaco para adelgazar.
Cuando la leptina fracasó, probó con otra hormona intestinal, la grelina, cuyos efectos eran opuestos: cuanta más grelina tenía un animal, más comía. Quizás un fármaco que bloqueara la grelina haría que la gente perdiera peso. De nuevo, no fue tan sencillo.
El cuerpo tiene tantos circuitos redundantes de impulsos nerviosos y hormonas que interactúan para controlar el peso que modificar uno de ellos simplemente no hace diferencia.
Ratas hambrientas
Novo Nordisk, que hoy tiene el 45,7% del mercado mundial de la insulina, se consideraba una empresa dedicada a la diabetes. Pero una científica de la empresa, Lotte Bjerre Knudsen, no podía dejar de pensar en los tentadores resultados de los estudios con liraglutida, el fármaco de GLP-1 que duraba lo suficiente como para ser inyectado una sola vez por día.
A principios de los 90, los investigadores de Novo, que estudiaban ratas observaron que casi habían dejado de comer. «Supimos que había algo en algunos de esos péptidos que era muy importante para la regulación del apetito», explicó Knudsen.
Otros estudios de académicos descubrieron que las ratas perdían el apetito si se les inyectaba GLP-1 en el cerebro. Los sujetos humanos que recibían un goteo intravenoso de GLP-1 comían un 12% menos en un almuerzo de tenedor libre que los que habían recibido un placebo.
Knudsen se preguntó entonces por qué no estudiar la liraglutida como medicamento para la diabetes y la obesidad. Enfrentó resistencia en parte porque algunos directivos de la empresa estaban convencidos de que la obesidad se debía a la falta de fuerza de voluntad.
Novo Nordisk siguió centrándose en la diabetes, tratando de encontrar la manera de fabricar un GLP-1 de mayor duración para no tener que inyectarse todos los días. El resultado fue un fármaco de GLP-1 diferente, la semaglutida, que duraba lo suficiente como para que los pacientes tuvieran que inyectarse solo una vez por semana. Se aprobó en 2017 y ahora se comercializa como Ozempic.
También provocaba pérdida de peso: un 15%, el triple que Saxenda, aunque no había ninguna razón para ello. De repente, la empresa tenía lo que parecía un tratamiento revolucionario para la obesidad.En 2021, Novo Nordisk obtuvo la aprobación de la FDA para comercializarlo con el nombre de Wegovy.
Pero incluso antes de que se aprobara Wegovy, la gente había empezado a usar Ozempic para la obesidad.
Wegovy ahora se puso a tono: en julio, los médicos estadounidenses lo recetaron 94.000 veces frente a las 62.000 recetas semanales de Ozempic. La demanda de Wegovy es tal que la empresa no alcanza a producir la cantidad suficiente.
La razón por la que Ozempic y Wegovy son mucho más eficaces que Saxenda sigue siendo un misterio. ¿Por qué una inyección semanal produce mucha más pérdida de peso que una inyección diaria?
Según Randy Seeley, investigador de la obesidad de la Universidad de Michigan, los fármacos no corrigen la falta de GLP-1 en el organismo (las personas obesas producen mucho GLP-1), sino que exponen al cerebro a niveles hormonales nunca vistos en la naturaleza. Según Seeley, los pacientes que toman Wegovy reciben cinco veces la cantidad de GLP-1 que producirían en respuesta a una cena de Acción de Gracias.
Sin embargo, Wegovy es sólo el principio. Se prevé que el medicamento de Lilly para la diabetes, tirzepatida o Mounjaro, obtendrá la aprobación de la FDA para la obesidad este año. Engancha el GLP-1 a otra hormona intestinal, el GIP. La combinación de las dos hormonas permite perder un promedio del 20% del peso. De vuelta, nadie sabe muy bien por qué.
Lilly tiene otro fármaco, la retatrutida, que, aunque aún se encuentra en las primeras fases de prueba, parece provocar una pérdida de peso promedio del 24%. El experimental de Amgen, el AMG 133, podría ser aún mejor, pero es todavía más enigmático. Engancha el GLP-1 a una molécula que bloquea el GIP.
Los investigadores siguen maravillándose ante estos misterios bioquímicos. Pero los médicos y los pacientes sacan sus propias conclusiones: la gente adelgaza.
The New York Times
Traducción: Elisa Carnelli
