Los tlaxcaltecas aportaron miles de guerreros para la caída del Imperio mexica, pero su recompensa fue el sistema de encomiendas, la viruela y un colapso demográfico del 85%.
Los tlaxcaltecas aportaron cerca de 10.000 guerreros al ejército de Hernán Cortés para el asedio final de Tenochtitlán en diciembre de 1520. Por cada soldado español, había aproximadamente 18 combatientes indígenas. Sin esa proporción, la caída del Imperio mexica habría sido imposible. La recompensa por ese sacrificio fue el sistema de encomiendas, la viruela y un colapso demográfico que borró hasta el 85% de la población tlaxcalteca antes de que terminara el siglo XVI.
Cuando Cortés desembarcó en 1519, el altiplano central mexicano era un mosaico de pueblos que pagaban tributo a Tenochtitlán con trabajo, bienes y vidas humanas destinadas al sacrificio. Los tlaxcaltecas mantenían una independencia relativa, pero vivían bajo amenaza permanente de los mexicas.
El primer contacto fue violento. El 5 de septiembre de 1519 los tlaxcaltecas enfrentaron a los españoles en batalla abierta. Tras medir la capacidad militar de los recién llegados —caballos, acero, arcabuces— sus señores adoptaron una estrategia distinta: la alianza. Entregaron mujeres de linajes nobles, entre ellas Luisa Xicoténcatl, y abrieron sus ciudades a los expedicionarios durante varias semanas.
Los totonacas, en la costa, ya habían tomado una decisión similar. En Cempoala, 30 pueblos totonacas firmaron una alianza con Cortés y aportaron 1.300 guerreros. Su motivación era concreta: dejar de suministrar mano de obra a cinco guarniciones aztecas y suspender la entrega de personas para los sacrificios.
El 30 de junio de 1520, los mexicas descubrieron la retirada española de Tenochtitlán y cayeron sobre el ejército. Murieron cientos de españoles y miles de guerreros indígenas aliados. Los tlaxcaltecas, que cubrían la retaguardia, fueron aniquilados casi por completo.
A pesar de esas pérdidas, los sobrevivientes recibieron a Cortés en territorio tlaxcalteca y le ofrecieron refugio. El resentimiento contra los mexicas pesaba más que el duelo. Poco después, Hernán Cortés ejecutó al general tlaxcalteca Xicohténcatl el Joven, el 12 de mayo de 1521, bajo el cargo de deserción, apenas días antes del asalto final a Tenochtitlán. Era un aliado convertido en subordinado.
Tras la caída de Tenochtitlán el 13 de agosto de 1521, la Corona española otorgó a Tlaxcala un estatus especial: quedaría bajo la corona directa, sus habitantes serían vasallos libres, no tributarios, y los españoles no podrían recibir concesiones de tierras tlaxcaltecas. El propio Carlos V entregó mercedes de esas tierras a Diego de Ordaz en 1538, a Juan de Valdibieso en 1540 y a Gutiérrez Maldonado en 1541.
Los totonacas no tuvieron ni esa protección nominal. Pasaron a manos del sistema de encomiendas y se convirtieron en mano de obra para los cultivos de caña de azúcar bajo la gobernación de Nuño de Guzmán.
La epidemia de viruela llegó a Cempoala —territorio totonaca— entre marzo y abril de 1520, traída por un esclavo africano de la hueste de Pánfilo de Narváez. Desde allí se extendió hacia el interior.
Para 1599, la población tlaxcalteca había caído un 85%: de cada cien habitantes, sobrevivían quince. Texcoco, ciudad que se rindió a Hernán Cortés sin combate, pasó de 15.000 vecinos a menos de 600 en la década de 1580. El tributo de Tlaxcala fue fijado en 1522 para 100.000 hombres y nunca se ajustó; en 1576, tras la epidemia de cocoliztli, quedaban 23.000 tributarios.
Tras la victoria, los españoles se quedaron con el oro y las joyas. Los aliados indígenas recibieron sal y algodón.